A relapszus-független progresszió (Progression Independent of Relapse Activity, PIRA) alapvetően megváltoztatta a szklerózis multiplex (SM) kezelési stratégiáit, mivel a betegség progressziójának elsődleges mozgatórugójaként azonosították, különösen a nagy hatékonyságú kezelések (high efficacious treatments, HET) korában.
Íme, hogyan befolyásolja a PIRA a modern szklerózis multiplex kezelési megközelítéseket:
I. Stratégiai Fókuszváltás: A Relapszusoktól a Progresszióig
A modern kezelések drámaian csökkentették a relapszusok számát; a korai klinikai vizsgálatokban még 1-2 relapszus/év volt a gyakoriság, míg a legújabb vizsgálatokban ez az arány 0,11 relapszus/8-9 évre esett. A kezdeti feltételezés az volt, hogy a relapszusok megállításával a betegek állapota stabilizálódik és a rokkantság elkerülhető.
A valóság azonban az, hogy a szklerózis multiplex betegek továbbra is lassan progressziót mutatnak (romlanak), annak ellenére, hogy nincsenek relapszusaik, és hatékony kezelést kapnak – ez a jelenség a PIRA.
A Progresszió elsődleges meghatározója: Napjainkban a rokkantság-akkumuláció fő mozgatórugója a PIRA. A rokkantság-akkumulációval rendelkező betegek esetében a romlásnak csupán 34%-a magyarázható relapszus-függő romlással, míg körülbelül 66%-a PIRA miatt következik be.
A modern stratégia ezért a következőt hangsúlyozza:
- A Progresszió leállítása fő a cél: Az szklerózis multiplex progresszív fázisában (például non-relapszing szekunder progresszív SM-ben) a fő terápiás cél a progresszió leállítása.
- Korai kezelés: A relapszusok kezeléséhez hasonlóan, ahol a kezelést az első relapszus után meg kell kezdeni, a progresszió kezelését is a legkorábbi szakaszban kell megkezdeni, mielőtt a rokkantság nagymértékben felhalmozódna. A késői kezelés csak csekély mértékben lassítja a rokkantság felhalmozódását.
- Kombinációs terápia iránti igény: Az ideális megoldás egy olyan kombinációs terápia lenne, amely egyaránt célozza a relapszusokat (az akut gyulladást) és a progressziót (az elhúzódó/krónikus gyulladást).
- Kezelés a diagnózistól kezdve: Egyes szakértők szerint, amennyiben rendelkezésre áll egy széles körben, biztonságosan alkalmazható hatékony progressziót célzó szer, a kezelést már a diagnózistól meg kellene kezdeni, mivel a PIRA biológiai folyamatai már ekkor elkezdődnek.
II. A PIRA korai detektálása
Mivel a PIRA lassú, folyamatos rosszabbodást jelent relapszusok nélkül, és az EDSS (Expanded Disability Status Scale) nem tökéletes skála és nem is elég érzékeny a korai progresszió felismerésére, a kezelési stratégiák részévé vált a finom, szubtilis tünetek proaktív keresése:
- Páciens kikérdezése: Az első és legfontosabb lépés a szklerózis multiplexes betegek kikérdezése olyan szubtilis tünetekről, mint a koncentrációs zavar, fáradtság, hólyagproblémák, vagy a gyaloglási távolság csökkenése, amelyek jelzik a progressziót, de még nem változtatják meg az EDSS-t.
- Fejlettebb eszközök használata: Új eszközök bevonása a korai detektáláshoz, mint például:
- Különböző MR-markerek (pl. RNFL térfogat).
- Folyadék-alapú biomarkerek (pl. neurofilamentum lánc, GFAP).
- Digitális eszközök, okosórák.
- Fejlett képalkotó eljárások (pl. paramágneses léziók elváltozások, Paramagnetic Rim Lesions, PRL-ek), amelyek rossz prognózisra utalnak még klinikai változás nélkül is.
III. Patológiai Fókusz és Új Kezelési Célpontok
A modern kezelési stratégiák az SM biológiai folyamataira épülnek. A PIRA a krónikus vagy parázsló neuroinflamációval (smoldering neuroinflammation) van összefüggésben, amely a vér-agy gát részlegesen intakt állapota mögött zajlik.
Kulcsfontosságú célpont: Aktivált Mikroglia A progressziót hajtó patológiai folyamatokban kulcsszerepet játszik a krónikusan aktivált mikroglia (disease-associated microglia).
Ezt a biológiai felismerést felhasználva a kezelési stratégiák most az immunhálózatok, a veleszületett és adaptív immunsejtek közötti kommunikáció, valamint a mikroglia aktivációjának korlátozására összpontosítanak.
Sürgős Terápiás Célpontok (Phase 2 vagy 3 adatokkal):
- BTK Inhibitorok (Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors): Ezek az ágensek képesek behatolni a központi idegrendszerbe (CNS), hogy a krónikusan aktivált mikroglia sejtekre és a kompartmentalizált B sejtekre hassanak, csökkentve azok aktivációját és proinflammatorikus válaszát. Például a Tolebrutinib klinikai vizsgálatai szerint képes hatni a rokkantság progressziójára, amit nem lehet pusztán a relapszus-biológia befolyásolásával magyarázni.
- Fralamab (Anti-CD40 Ligand): Ez egy antitest, amely megakadályozza a CD40 ligand (T-sejteken) és a CD40 (B-sejteken és myeloid sejteken, beleértve a mikrogliát) közötti interakciót. Ezáltal gátolja a T és B sejtek aktivációját, és anélkül befolyásolja az immunhálózatot, hogy limfocitákat pusztítana.
- Masitinib (C Kit Inhibitor): Gátolja a C kit molekulát, amely korlátozza a veleszületett immunsejtek (myeloid sejtek, makrofágok és a mikroglia potenciális aktivációját), csökkentve a proinflammatorikus választ és a reaktív oxigénfajtákat.
- Viflutamuz Calcium (DHODH Inhibitor): Kettős mechanizmusú szer. Gátolja a DHODH-t (mint a Teriflunomid), emellett aktiválja a NOR One útvonalat, amely neuroprotekcióban és a mikrogliális sejtek életképességében érintett. Fázis 2 adatok szerint lassíthatja a rokkantság akkumulációját.
